حدود 1.5 میلیون نفر در امریکا به بیماری پارکینسون (PD ) مبتلا هستند و سالانه 600 هزار مورد جدید از این بیماری گزارش می شود. بیماری پارکینسون به علت مرگ سلول های عصبی (نورون ها) در مکان ویژه ای به نام جسم سیاه روی می دهد.اگرچه PD بیشتر به عنوان بیماری اسپورادیک (تک گیر) در نظر گرفته می شود اما ژنتیک مولکولی در گسترش این بیماری نقش بسزایی دارد. در حال حاضر 8 لوکوس ژنتیکی و جهش در 5 ناحیه ژنی در همراهی با بروز بیماری پارکینسون به صورت AD (اتوزومال غالب) و AR (اتوزومال مغلوب)، شناسایی شده اند.
اولین پروتئین شناخته شده آلفا سینوکلئین است که جهش در ژن کد کننده آن در ارتباط با بیماری پارکینسون است،علاوه بر این در بسیاری از بیماری های neurodegerative تجمع غیرنرمال این پروتئین دیده می شود. در بیماران پارکینسونی آلفا سینوکلئین در جسم سلولی نورون ها تحت عنوان اجسام لوی باقی می ماند.بنابراین وجود اجسام لوی از یافته های تشخیصی مهم در بیماری کلاسیک پارکینسون است.این تجمع پروتئینی نه تنها در انواع خانوادگی بلکه در نوع اسپورادیک بیماری هم دیده می شود.هم چنین triplication در ژن آلفاسینوکلئین نیز می تواند باعث PD شود. کشف این یافته ها منجر به ارائه این فرضیه شد که پیچش غیرنرمال و تجمع آلفا سینوکلئین به عنوان واسطه اختلال عملکرد دژنراتیو در پاتوژنز PD عمل می کند. جهش در آلفا سینوکلئین ممکن است منجر به پیچش غیرنرمال (misfolding ) در پروتئین های بین نورونی و تجمع آن باعث تغییر در توالی آمینواسیدی پروتئین ها شود.
جهش در ژن PARKIN (پروتئینی با فعالیت E3 ubiquitin ligase ) باعث بروز AR بیماری پارکینسون می شود.شناسایی این ژن و نقش آن در PD پیشنهاد کننده این فرضیه بود که سیستم ubiquitin - proteasome (سیستم اصلی تخریب پروتئین های بزرگ توسط کمپلکس چند پروتئینه به نام پروتئوزوم) نقش مهمی در PD دارد.ubiquitin جزء اصلی سیستم بوده و کار آن اتصال به پروتئین از طریق آنزیم های لیگاز و انتقال پروتئین به پروتئوزوم است. جهش در ژن کد کننده UCH-L1)ubiquitin C terminal hydrolase L1 ) نیز با PD خانوادگی ارتباط دارد.ناهنجاری های میتوکندریای هم می تواند منجر به نقص تولید انرژی سلولی و افزایش تولید سطوح رادیکال آزاد و افزایش تخریب بافتی شود.اخیراً ارتباط بین ژن PINK1 و PD را مطرح کرده اند که از تئوری ارتباط بین سیستم میتوکندریایی و PD حمایت می کند.
جهش در ژن Dj-1 نیز با PD خانوادگی ارتباط دارد، عملکرد Dj-1 ناشناخته است اما ساختاری مشابه با چاپرون تولید شده توسط استرس باکتریاییHSP31 دارد که ممکن است در پیچش صحیح پروتئین نقش داشته باشد.بنابراین جهش در Dj-1 ممکن است مرتبط با ناهنجاری در سیستم کنترل پروتئین باشد، تحقیقات اخیر نشان داده که Dj-1 از سلول در مقابل تخریب اکسیداتیو محافظت می کند.
جهش در ژن GBA ( گلوکوسربروزیداز) در اشک نازی ها به صورت هتروزیگوت نیز باعث PD می شود، جهش هموزیگوت در GBA باعث بروز اختلال ذخیره ای Gaucher’s می شود.از این رو پیشنهاد می شود که لیپیدها فاکتور مهمی در سمیت آلفاسینوکلئین باشند.تجمع گلوکوسربروزیداز باعث افزایش فسفولیپید فسفاتیدیل کولین شده و همین موضوع باعث اتصال خفیف آلفاسینوکلئین به فسفولیپیدها و در نتیجه کاهش اتصال لیپید و آلفاسینوکلئین و افزایش ذخایر آلفاسینوکلئین سیستوزولی می شود.
* اخیراً دانشمندان آنزیمی به نام kynurenine aminotransferase II یا KAT II شناسایی کرده اند که فعالیت آن با سیستم نوروترانسمیتری گلوتامات( شایع ترین نوروترانسمیتر مغزی) تنظیم می شود. گلوتامات در یادگیری و حافظه نقش دارد اما تحریک بیش از حد آن منجر به مرگ نورون می شود.محصول این آنزیم ( kynurenic acid ( KA است که به صورت غیررقابتی به رسپتور گلوتامات متصل و منجر به کاهش تحریک آن می شود.
* جایگاه ویژه ای در پروتئین آلفاسینوکلئین برای فسفریلاسیون وجود دارد که چنانچه فسفریلاسیون در این موقعیت خاص روی ندهد منجر به تولید پروتئین های غیرنرمال و تجمع آن ها در سلول می شود. دانشمندان با استفاده از ژن تراپی و تحریک این نقاط بحرانی به این نتایج دست یافته اند.گفته می شود که آلفاسینوکلئین از طریق کنترل رهایش نوروترانسمیترهایی مثل دوپامین در ارتباط نورون ها با یکدیگر نقش مهمی ایفا می کند. چندین آنزیم را در فسفریلاسیون محل دقیق آلفاسینوکلئین دخیل می دانند.دانشمندان با ژن تراپی بر روی مدل های حیوانی سه نوع آلفاسینوکلئین را در یک طرف مغز رت ها اصلاح کرده اند که تنها یک نوع آن( نوعی که فسفریلاسیون را در جایگاه 129 تحریک می کند) اثرات درمانی قابل ملاحظه داشته است.
* تحقیقات بر روی سرم خون و سایر مایعات بدن نشان داده که بیماری پارکینسون باعث تغییر ده ها مولکول های کوچک در سرم بیماران می شود،این تغییرات ناشی از تغییر در الگوی متابولیک بدن است.این تست خونی می تواند در افراد با سابقه مثبت PD در خانواده، افرادی که علایم بالینی واضح ندارند و تعیین RF ابتلا به بیماری پارکینسون موثر باشد.از طریق آنالیز سرم بیماران پارکینسونی حدود 160 ترکیب منطبق با PD با ویژگی بالا تعیین شده،برخی از این تغییرات عبارتند از: کاهش آنتی اکسیدانت اسید اوریک، افزایش سطوح خونی گلوتاتیون، افزایش سطوح مارکر تخریب اکسیداتیو به نام OHdG-8 . دانشمندان امیدوارند طی چند سال آینده این تست برای غربالگری بیماران پارکینسونی مورد استفاده قرار گیرد.
منابع
- NEJM
